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May 11, 2023

El poder de la inmunoterapia brinda esperanza a los pacientes

El editor en jefe Damian Doherty habló recientemente con Ivana Djuretic, PhD, la

El editor en jefe, Damian Doherty, habló recientemente con Ivana Djuretic, PhD, directora científica y cofundadora de Asher Bio, sobre cómo perseguir su pasión por los descubrimientos de inmunoterapia durante una era de avances en este campo.

P: ¿Cuándo se interesó por primera vez en la inmunología?

Ivana Djuretic: Siempre tuve la ciencia en la mira en mis actividades académicas. Dejé mi Montenegro natal en 1998 para terminar mi último año de escuela secundaria en los EE. UU. Durante ese tiempo, busqué la universidad que mejor me ayudara a cultivar mis intereses científicos. Me especialicé en bioquímica en la Universidad de Massachusetts y tomé clases de posgrado en inmunología cuando aún era estudiante. Luego obtuve mi doctorado en inmunología de la Universidad de Harvard.

En Harvard, mis estudios en el campo de las citoquinas y la diferenciación de células T me llevaron a descubrimientos seminales. Descubrí que un factor de transcripción llamado Runx3 que normalmente programa el linaje de células T CD8 y bloquea el linaje de células T CD4 también se reinduce en las células T CD4 más adelante en su diferenciación para habilitar sus funciones inmunitarias. Como parte de mi investigación, utilicé células inmunitarias y genes de citoquinas para estudiar cómo se programan las células en diferentes linajes celulares/tipos de células, y mostré que las decisiones sobre el destino de las células inmunitarias se ven reforzadas por circuitos reguladores de avance que involucran factores de transcripción y genes de citoquinas. Estoy orgulloso de haber publicado mi trabajo en Nature Immunology, Immunity y Journal of Experimental Medicine.

P: ¿Qué impulsó su paso a la industria para buscar la innovación en medicamentos contra el cáncer?

IDENTIFICACIÓN: Quería hacer algo que tuviera un impacto real en las personas y que moviera mi carrera para estar más cerca del desarrollo de tratamientos para los pacientes. Sabía por trabajar en la academia que el enfoque principal a menudo es escribir artículos y hacer experimentos para probar sus hipótesis. Y si bien son importantes, esos experimentos no siempre están directamente relacionados con el tratamiento de pacientes.

Así que me entusiasmó aceptar mi primer trabajo en la industria, que fue en una nueva empresa de biotecnología centrada en el descubrimiento de fármacos de moléculas pequeñas. A medida que comencé a aprender más sobre el desarrollo de medicamentos, se me ocurrió que tal vez inhibir una vía con una molécula pequeña no es suficiente para curar enfermedades complejas que podrían tratarse de manera más efectiva con modalidades de medicamentos que pueden afectar múltiples vías.

P: ¿En qué tipos de modalidades de medicamentos trabajó en el campo de las inmunoterapias?

IDENTIFICACIÓN: Empecé a aprender sobre las terapias celulares y su impacto potencial en los pacientes, activando y regulando múltiples vías, y esto me llevó a Celgene. En Celgene, dirigí programas de terapia celular con medicamentos creados por células inmunitarias diseñadas, específicamente células alogénicas [asesinas naturales] y células T autólogas, y mi trabajo abarcó desde el desarrollo preclínico hasta la presentación [en investigación de nuevos medicamentos] y la Fase I.

Después de mi mandato en Celgene, me mudé a la costa oeste y asumí el cargo de jefe de biología de citoquinas en el Centro de Descubrimiento de Inmunología del Cáncer de Pfizer en el sur de San Francisco. En Pfizer, impulsé programas novedosos en inmunoterapia contra el cáncer, además de participar en programas de redirección de células T de vanguardia, incluidos anticuerpos biespecíficos y terapias de células CAR-T alogénicas.

En el área de terapias con células alogénicas, desarrollé y probé estrategias para mejorar su persistencia, evitar el rechazo alogénico y mejorar la actividad de las células CAR T en tumores sólidos. Mi trabajo en anticuerpos biespecíficos incluyó biespecíficos de CD3 para la terapia tumoral dirigida, y desarrollé una estrategia para la redirección de células T con un biespecífico de FLT3 en la leucemia mieloide aguda. También trabajé en productos biológicos inmunomoduladores, incluidas las citocinas.

P: ¿Cómo decidiste dejar los roles en empresas más grandes y convertirte en emprendedor?

IDENTIFICACIÓN: Un aspecto atractivo de estar en una gran industria farmacéutica es que hay más recursos y más cosas para probar. Estaba aprendiendo más sobre anticuerpos y productos biológicos y modalidades biológicas, que estaban "en medio" de moléculas pequeñas y terapias celulares. Con un inmunomodulador o una citoquina, podría impactar múltiples vías, nuevamente, pero es más fácil de desarrollar que una terapia celular.

Gravité hacia esta modalidad "intermedia" donde puedes impactar múltiples vías con un agonista. También puede desarrollarlo racionalmente y no es un desafío de fabricación como las terapias celulares. Así es como yo y mi colega de Pfizer y cofundador de Asher Bio, Andy Yeung, nos interesamos en los inmunomoduladores y los inmunoagonistas. Pfizer cerró su Discovery Center en San Francisco en 2018, y en ese momento decidí dar un salto como emprendedor y cofundé Asher Bio con Andy.

P: Cuénteme sobre Asher Bio y su "momento de bombilla" para encontrar un nuevo enfoque para desarrollar productos biológicos inmunomoduladores.

IDENTIFICACIÓN: Al fundar Asher Bio, pensamos que podíamos abordar las limitaciones pleiotrópicas de las terapias de interleucina-2 (IL-2) de primera generación utilizando la orientación cis. La pleiotropía es un fenómeno en el que un inmunomodulador conduce naturalmente a la activación de múltiples subtipos de células inmunitarias simultáneamente, sin la capacidad de ser selectivo. La activación de múltiples subtipos de células inmunitarias puede resultar en toxicidad y, en algunos casos, reducción de la eficacia debido a los efectos opuestos de los diferentes subtipos de células.

Nuestro enfoque innovador en Asher Bio logró la orientación cis, que es el compromiso de dos moléculas en la misma célula. La inmunoterapia dirigida a cis involucra tanto un receptor inmunomodulador como un objetivo específico que dirige la terapia al tipo de célula inmunitaria deseada. La característica clave de las inmunoterapias dirigidas a cis es que se centran en un único objetivo inmunorregulador, lo que puede generar un nivel de selectividad sin precedentes para el subtipo de células efectoras inmunitarias que impulsa el efecto deseado, superando así los efectos pleiotrópicos.

Hubo un artículo académico publicado en 2014 que describía cómo una citoquina, el interferón alfa, podría dirigirse a un tipo de célula. Era solo un ejemplo. Esto fue emocionante porque parecía muy factible y la tecnología no parecía demasiado complicada, pero era pronto. Sin embargo, solo se probó con una citocina. Hicimos la gran pregunta: si funcionaría en otras citoquinas. Y si funcionara con muchas otras citocinas y fuera una regla general, entonces sería increíble tener eso como plataforma. Andy y yo decidimos que esto era algo en lo que había que trabajar.

P: ¿Cómo progresaste desde la idea inicial hasta la evidencia de que podías crear medicamentos significativos?

IDENTIFICACIÓN: Cuando comenzamos a hacer los experimentos iniciales, nuestro enfoque con la orientación cis se mostró prometedor. Inicialmente obtuvimos financiamiento al ganar un premio de $150 000 de la incubadora Y Combinator de San Francisco, seguido poco después por $1 000 000 en financiamiento adicional, lo que nos permitió realizar experimentos para mostrar el potencial de la orientación cis. Descubrimos que nuestros resultados eran sorprendentes y estábamos aprendiendo cómo encontrar las formas correctas de utilizar nuestra tecnología de orientación cis en los ejemplos correctos. Este éxito nos permitió atraer el interés de un sindicato de capital de riesgo de primer orden con un financiamiento Serie A de $55 millones, seguido posteriormente por un financiamiento Serie B de $108 millones en 2021.

Nuestro enfoque dirigido a cis es distinto de otras inmunoterapias dirigidas que enfocan el diseño de su fármaco en dirigir su terapia a la ubicación de la enfermedad, como el microambiente tumoral. Sin embargo, al interactuar con los receptores de las células inmunitarias, a menudo activan muchos tipos de células inmunitarias dentro y fuera de la ubicación prevista, lo que genera una falta de selectividad hacia el tumor y efectos secundarios en las células sanas.

Por el contrario, nuestro enfoque excepcionalmente selectivo con cis-targeting puede permitirnos apuntar terapéuticamente solo a los tipos de células inmunitarias que son importantes en el tratamiento de enfermedades, particularmente el cáncer.

P: Cuénteme sobre la cartera de inmunoterapias dirigidas a cis de Asher Bio.

IDENTIFICACIÓN: Nuestro programa líder, AB248, se deriva de nuestro trabajo inicial cuando fundamos Asher Bio y exploramos si reducir la actividad pleiotrópica de IL-2 restringiéndola solo a las células T CD8, las células efectoras primarias de la eficacia antitumoral, daría como resultado una terapéutica con mejor eficacia y menor toxicidad. Sobre la base de este trabajo prometedor, diseñamos AB248 como una nueva IL-2 selectiva de células T CD8+ que activa y expande las células T que matan tumores CD8+, al tiempo que evita las células asesinas naturales y las células T reguladoras (Treg). Actualmente se está estudiando solo y en combinación con una terapia inhibidora de PD-1 en pacientes con tumores sólidos avanzados que fracasaron con los tratamientos estándar de atención anteriores.

AB248 demostró una actividad antitumoral muy convincente en múltiples modelos de tumores preclínicos, demostrando una eficacia superior a otras terapias con IL-2 actualmente disponibles y en desarrollo clínico para el tratamiento del cáncer. A diferencia de la IL-2 nativa, AB248 impulsa una expansión selectiva e incomparable de las células T CD8+. AB248 provoca una activación mínima de Tregs, que contrarresta la inmunidad productiva, y una activación mínima de otros tipos de células sensibles a IL-2 que pueden contribuir a la toxicidad limitante de la dosis.

También estamos avanzando en AB821, una interleucina 21 (IL-21) dirigida a CD8, diseñada para activar selectivamente las células T CD8+ a través de una vía distinta y complementaria a la IL-2. IL-21 permite que las células T eliminen las células tumorales de manera más efectiva al mejorar su función citotóxica.

Más allá de AB248 y AB821, hemos desarrollado rápidamente y estamos avanzando en una línea de inmunoterapias para abordar poblaciones de pacientes con necesidades médicas no satisfechas. Si bien nuestro enfoque principal es la oncología, la naturaleza modular de nuestra plataforma dirigida a cis nos permite aprovechar otros inmunomoduladores y tipos de células inmunitarias para expandirnos a áreas terapéuticas adicionales, incluidas las enfermedades infecciosas y autoinmunes.

P: ¿Cuáles han sido los aspectos más gratificantes y desafiantes de ser emprendedor?

IDENTIFICACIÓN: Yo diría que no hay nada como esto. Cuando eres completamente responsable de todos los aspectos, es desafiante y gratificante comenzar con una idea y progresar para crear un producto. Diría que no hay nada que te dé tanta alegría [como] estar allí desde la idea hasta cómo evoluciona hasta el producto, trabajando de cerca con un equipo pequeño y siendo totalmente responsable de los resultados.

Una cosa que ayudó en el camino fue el gran consejo de colegas y amigos. Ahora estoy feliz de compartir mis ideas y mi experiencia con otros a medida que comienzan sus viajes. Todos enfrentamos los mismos problemas, y tener una red para aprender y compartir consejos es invaluable para todos.

P: ¿Cuál es el origen del nombre Asher?

IDENTIFICACIÓN: "Asher" significa esperanza, salud y felicidad, que es exactamente lo que esperamos restaurar en la vida de los pacientes con nuestro novedoso enfoque de las inmunoterapias. En Asher, estamos haciendo algo que pretende tener un impacto importante y me ha permitido estar lo más cerca posible del desarrollo de tratamientos para los pacientes.

Damian Doherty ha estado en medios y publicaciones durante casi 30 años, comenzando a principios de los noventa en News Corporation. Damian ha gestionado, editado y lanzado títulos de ciencias de la vida en descubrimiento de fármacos y medicina de precisión. Fue editor de artículos de Drug Discovery World durante catorce años y fundó, estableció y editó el Journal of Precision Medicine en 2014. Paralelamente, Damian fundó y organizó la Cumbre de Líderes de Medicina de Precisión, una conferencia mundial de inmersión de tres días para líderes sénior. que todavía funciona hoy. Editó la revista AIMed en 2019 antes de lanzar Photo51Media, una plataforma para iluminar historias cautivadoras e inéditas en el cuidado de la salud de precisión. Damian se unió a Mary Ann Liebert en 2021 para ayudar a dirigir el nuevo cambio de marca y el relanzamiento de Clinical OMICS a Inside Precision Medicine.

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